Με στόχο την ενημέρωση του κοινού για το σπάνιο νόσημα Von Hippel-Lindau πραγματοποιήθηκε την περασμένη εβδομάδα η 1η Επιστημονική Συνάντηση για τη νόσο VHL ( Von Hippel-Lindau ) στη χώρα μας. Η εκδήλωση διοργανώθηκε από την Οικογενειακή συμμαχία κατά της Νόσου Von Hippel-Lindau (VHL) Ελλάδος σε συνεργασία με Έλληνες και ξένους διακεκριμένους επιστήμονες, που συνεργάζονται με αυτήν και την αιγίδα του Ελληνικού Ιδρύματος Έρευνας του Καρκίνου (ΕΛΙΕΚ).
Μια κληρονομική ασθένεια που αφορά 1/36.000 γεννήσεις
Το Von Hippel-Lindau (VHL), είναι ένα σπάνιο γενετικό σύνδρομο που αφορά 1/36.000 γεννήσεις, ένα ποσοστό που έχει αλλάξει αισθητά τα τελευταία χρόνια, που η νόσος δεν είναι πια αδιάγνωστη. Το VHL είναι μια κληρονομική ασθένεια, δηλαδή, περνά από τους γονείς στα παιδιά. Όταν έχει ο ένας από τους δύο γονείς VHL οι πιθανότητες να περάσει στα παιδιά το σύνδρομο είναι 50-50, ενώ επίσης σε ένα 20% των οικογενειών δεν υπάρχει ιστορικό. Τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου, τα οποία αφορούν και τα δύο φύλα, εμφανίζονται συνηθέστερα μεταξύ 20-40 ετών, ενώ εκδηλώνονται πριν την εφηβεία, κυρίως με προβλήματα οράσεως. Το VHL είναι μια πολυσυστηματική νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από το σχηματισμό κύστεων , καλοηθών και κακοηθών όγκων σε διάφορα μέρη του σώματος. Συνηθέστερα, παρατηρείται η ανάπτυξη αιμαγγειωμάτων στον αμφιβληστροειδή και το κεντρικό νευρικό σύστημα, αλλά και εμφάνιση πολλαπλών κύστεων και όγκων στους νεφρούς και το πάγκρεας.
Η σημασία της έγκαιρης διάγνωσης
Η έγκαιρη ταυτοποίηση των ασθενών με VHL, αλλά και η σωστή παρακολούθηση τους είναι σημαντική τόσο για τους ασθενείς όσο και για τους συγγενείς τους. Απαιτείται η εγρήγορση και σωστή ενημέρωση του ιατρού, ο οποίος θα αξιολογήσει τα συμπτώματα και θα παραπέμψει για γονιδιακό έλεγχο του ασθενή. Ο γονιδιακός έλεγχος είναι θεμελιώδης για την γενετική διάγνωση του συνδρόμου. Ο ασθενής θα παραπεμφθεί για περαιτέρω παρακολούθηση σε μια σειρά από γιατρούς διαφόρων ειδικοτήτων (ουρολόγο, ενδοκρινολόγο, νευροχειρουργό, οφθαλμίατρο και όποιον άλλο κριθεί απαραίτητο με βάση την κλινική εικόνα του ασθενούς). Η άμεση συνεννόηση και άριστη συνεργασία όλων των εμπλεκομένων είναι απαραίτητη για την βέλτιστη αντιμετώπιση και υποστήριξη του ασθενούς.
Μιλώντας στην ημερίδα, ο Αριστοτέλης Μπάμιας, Καθηγητής Ιατρικής στο Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, τόνισε ότι ο καρκίνος των νεφρών συνδέεται συχνά με την μετάλλαξη του γονιδίου VHL. Αν και οι περισσότεροι καρκίνοι διαγιγνώσκονται σε πρώιμο στάδιο και μπορούν να θεραπευτούν με χειρουργική επέμβαση, κάποιοι ασθενείς θα εμφανίσουν μεταστατικό καρκίνο του νεφρού. Όπως είπε ο γιατρός, την τελευταία δεκαετία σημειώθηκε έκρηξη νέων στοχευτικών παραγόντων, οι οποίοι έχουν βελτιώσει σημαντικά την πρόγνωση αυτής της ασθένειας. Οι κύριοι στόχοι της συστηματικής θεραπείας για τον μεταστατικό καρκίνο του νεφρού είναι: η αγγειογένεση μέσω της αναστολής VEGF / VEGFR, το βιολογικό μονοπάτι του mTOR και η αλληλεπίδραση με τα PD-1 / PD-L1, η οποία επηρεάζει την ανοσολογική απόκριση στον όγκο. Επτά νέοι παράγοντες έχουν λάβει έγκριση από το 2006: το sorafenib, το sunitinib, το temsirolimus, το everolimus, το axitinib, το nivolumab, το cabozantinib. Αυτοί είναι όλοι διαθέσιμοι στην Ευρώπη (συμπεριλαμβανομένης της Ελλάδας με εξαίρεση το cabozantinib, το οποίο αναμένεται να είναι διαθέσιμο στο άμεσο μέλλον). Η συνεχιζόμενη βελτίωση τόσο στη χειρουργική επέμβαση τόσο όσο και στη συστηματική θεραπεία υπόσχεται ακόμη και αποτελέσματα και βελτίωση της ποιότητας ζωής για ασθενείς με νεφρικό καρκίνο συμπεριλαμβανομένων εκείνων με σύνδρομο VHL
Σύμφωνα με τον Γρηγόρη Καλτσά, Επίκουρος Καθηγητής Ενδοκρινολογίας από το Τμήμα Παθοφυσιολογίας στο Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, περίπου το 60% των ασθενών με VHL έχουν τουλάχιστον μία παγκρεατική αλλοίωση, οι οποίες συνήθως αφορούν καλοήθεις παγκρεατικές κύστες ή ορώδη κυσταδενώματα. Οι παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι (pNETs), είναι πολλαπλοί και μη λειτουργικοί, παρουσιάζουν διάμεση ηλικία 34 ετών, ενώ διαγιγνώσκονται στο 9-17% των ασθενών με VHL. Όπως είπε ο καθηγητής, το κακόηθες δυναμικό τους, το οποίο αφορά το 12,8% των περιπτώσεων, αν και λιγότερο από αυτό των σποραδικών pNETs, βασίζεται στο μέγεθος και στον ρυθμό ανάπτυξης. Ως θεραπεία προτείνεται η αφαίρεση του όγκου ή η παγκρεατεκτομή, κυρίως μερική, ενώ στην περίπτωση διαδεδομένης νόσου χρησιμοποιούνται διάφορες θεραπευτικές επιλογές, οι οποίες βασίζονται στη σταδιοποίηση και ταξινόμηση των όγκων και περιλαμβάνουν ανάλογα σωματοστατίνης, μοριακές στοχευμένες θεραπείες και θεραπείες ραδιενεργών ισότοπων, καθώς και χημειοθεραπεία.
Ο Καθηγητής Χειρουργικής στο Νοσοκομείο Essen Mitte της Γερμανίας, Martin Walz, ανέφερε ότι η μικροεπεμβατική χειρουργική επέμβαση για τη διαχείριση των όγκων των επινεφριδίων έχει γίνει σήμερα, η ενδεδειγμένη θεραπεία για την πλειονότητα των περιπτώσεων, γεγονός που έχει ιδιαίτερη σημασία για τους απειλητικούς για τη ζωή όγκους, που παράγουν ορμονοκατασταλτικές ουσίες, και ονομάζονται φαιοχρωμοκυττώματα. Οι όγκοι αυτοί εμφανίζονται αρκετά συχνά στους ασθενείς με VHL. Η μικροεπεμβατική χειρουργική επέμβαση για τους όγκους αυτούς εκτελείται είτε από το πρόσθιο μέρος της κοιλιάς και ονομάζεται λαπαροσκοπική ή από το οπίσθιο μέρος και ονομάζεται οπισθοπεριτονοσκοπική, με την τελευταία να συνδυάζει τα πλεονεκτήματα της μικροεπεμβατικής χειρουργικής, αλλά και την άμεση πρόσβαση στα επινεφρίδια. Καθώς η όλη διαδικασία είναι εξωπεριτοναϊκή, οι ασθενείς ανακάμπτουν ταχύτερα, ενώ η διαδικασία είναι εξαιρετικά ασφαλής και γρήγορη, σύμφωνα με τον καθηγητή ο οποίος τόνισε ότι η εμπειρία της επιστημονικής του ομάδας ξεπερνά τις 2100 ελάχιστα επεμβατικές επεμβάσεις στις ασθένειες των επινεφριδίων, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 500 επεμβάσεων για φαιοχρωμοκυττώματα. «Τονίζουμε την προτίμησή μας στην μερική εκτομή των επινεφριδίων επιτρέποντας έτσι τη διατήρηση της λειτουργίας τους, ως ιδιαίτερα σημαντική στους ασθενείς με von-Hippel-Lindau» σημείωσε κλείνοντας.
Η κα Φλωρεντία Φωστήρα, PhD Κλινική Εργαστηριακή Γενετίστρια στο Εθνικό Κέντρο Ερευνών και Φυσικών Επιστημών ”Δημόκριτος” αναφέρθηκε στο γονιδιακό έλεγχο, ο οποίος είναι απαραίτητος για την ταυτοποίηση του γενετικού συνδρόμου VHL, και πραγματοποιείται και στην Ελλάδα στο ΕΚΕΦΕ «Δημόκριτος» με τεχνολογίες αιχμής για την αλληλούχιση του DNA. Παρόλο που το κόστος του γονιδιακού ελέγχου δεν καλύπτεται από τα Ασφαλιστικά Ταμεία, αυτό έχει προσαρμοστεί ώστε να είναι προσιτό στους εξεταζόμενους, είπε η κα Φωστήρα. Ταυτόχρονα, μέσω του στοχευμένου ελέγχου μπορούν να επωφεληθούν και οι συγγενείς των ατόμων με VHL, με τα άτομα που φέρουν την μετάλλαξη στο γονίδιο VHL να ακολουθούν συγκεκριμένα πρωτόκολλα παρακολούθησης. Τέλος, δίνονται και οι επιλογές προεμφυτευτικής και προγεννητικής διάγνωσης στα άτομα με VHL με στόχο την γέννηση παιδιών που δεν θα έχουν το μεταλλαγμένο γονίδιο VHL.
Ενώ, ο Gennady Bratlavsky, Καθηγητής Ουρολογίας στο Πανεπιστήμιο SUNY Upstate της Νέας Υόρκης σημείωσε ότι ο καρκίνος του νεφρού παραμένει μια από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας και της θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών με VHL. Ανάλογα τους ασθενείς με συγκεκριμένο τύπο μετάλλαξης με VHL, θα αναπτυχθούν νεφρικές νεοπλασίες οι οποίες μπορεί να ποικίλουν από απλές κύστες έως καρκίνους. Ο έγκαιρος έλεγχος και η παρέμβαση σε αυτούς τους ασθενείς είναι υψίστης σημασίας. Οι όγκοι του νεφρών των ασθενών με VHL είναι πολυεστιακοί, μπορεί να εμφανισθούν σε διάφορα σημεία, και σε διαφορετικούς χρόνους. Στους ασθενείς με VHL κάθε νεφρός μπορεί να έχει έως και 600 όγκους. Ωστόσο η επέμβαση σε αυτούς πρέπει να περιμένει μέχρι ο μεγαλύτερος συμπαγής όγκος να φτάσει σε ένα σημείο που μπορεί να γίνει μεταστατικός ή να εξαπλωθεί.
Σύμφωνα με τις μελέτες στο εθνικό ίδρυμα του καρκίνου στην Αμερική δεν υπάρχει ασθενής που να έχει κάνει μετάσταση πριν ο μεγαλύτερος όγκος ξεπεράσει τα 3cm, τόνισε ο καθηγητής Bratlavsky. Γι αυτό τον λόγο ο «κανόνας των 3cm» είναι όπως είπε, πρωταρχικής σημασίας για τη διαχείριση αυτών των ασθενών με νεφρικά νεοπλάσματα. Η ακτινολογική παρακολούθηση προσαρμόζεται σύμφωνα με τον ρυθμό ανάπτυξης του όγκου και μόνο όταν ο μεγαλύτερος συμπαγής όγκος φτάσει το μέγεθος των 3 cm πρέπει να γίνεται παρέμβαση. Η πιο συνήθης παρέμβαση είναι η χειρουργική αφαίρεση κατά τη διάρκεια της οποίας μπορούν να αφαιρεθούν όλοι οι ορατοί συμπαγείς όγκοι και εκείνοι που εκτιμήθηκαν διεγχειριτικά. Παρά τις απαιτητικές χειρουργικές επεμβάσεις με πιθανότητες για πολλές επιπλοκές, η βιβλιογραφία υποστηρίζει το ρόλο των επαναλαμβανόμενων χειρουργικών επεμβάσεων για υποτροπές. Στην ουσία η επανάληψη των εγχειρήσεων στο ίδιο όργανο μπορούν να συμβεί έως 4 φορές για την αφαίρεση έως και 70 όγκων την φορά. Τα μεγάλης διάρκειας αποτελέσματα της μερικής νεφρεκτομής είτε αρχικής είτε επαναλαμβανόμενης, είναι εξαιρετικά σύμφωνα με τον καθηγητή, για την πλειοψηφία των ασθενών κρατώντας τους μακριά από την αιμοκάθαρση διατηρώντας την νεφρική λειτουργία τουλάχιστον στο 80% της αρχικής. «Όταν κρατάμε τον κανόνα των 3εκ. εκτός των παραπάνω, μέσω του ablation έχουμε άλλη μια ευκαιρία να διαχειριστούμε τους καρκινικούς όγκους του νεφρού αλλά στους ασθενείς με VHL δεν χρησιμοποιείται συχνά διότι μερικοί όγκοι αφενός βρίσκονται σε περιοχές που δεν μπορεί να γίνει και αφετέρου το να γίνει εγχείρηση μετά από ablation, ενώ μπορεί να χρειαστεί, ενέχει προκλήσεις και επιπλοκές» τόνισε ο γιατρός και συμπλήρωσε «Επίσης οι ασθενείς που αναπτύσσουν φαιοχρωμοκυττώματα στα επινεφρίδια πρέπει να αντιμετωπισθούν με μεγάλη προσοχή και να ακολουθηθούν προσεχτικά οι σχετικές οδηγίες».
Ο Sven Gläsker, Καθηγητής Νευροχειρουργικής Πανεπιστημίου Ziekenhuis των Βρυξελλών, σημείωσε ότι τα αιμαγγειοβλαστώματα είναι ένας σπάνιος καλοήθης όγκος του κεντρικού νευρικού συστήματος, ο οποίος μπορεί να εμφανιστεί τόσο σποραδικά, όσο και στο πλαίσιο της γενετικής ασθένειας VHL, ενώ η συμπεριφορά ανάπτυξης των όγκων αυτών είναι δύσκολο να προβλεφθεί. Ως θεραπεία ορίζεται η χειρουργική αφαίρεση των συμπτωματικών ή προοδευτικών βλαβών, ενώ η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία μπορεί να αποτελέσουν εναλλακτικές μεθόδους για ασθενείς με μη χειρουργήσιμες περιπτώσεις. Οι ασθενείς με VHL χρειάζονται τακτική παρακολούθηση με μαγνητική τομογραφία.
Ο Επίκουρος Καθηγητής Νευροχειρουργικής Πανεπιστημίου Gottingen Γερμανίας και Διευθυντής Νευροχειρουργικής του Νοσοκομείου Μετροπόλιταν, κ. Βασίλειος Βουγιούκας παρουσίασε τη μέχρι τώρα εμπειρία με την χειρουργική αντιμετώπιση αιμαγγειοβλαστωμάτων σε ασθενείς με VHL στην Ελλάδα, καθώς και τα διαδικαστικά προβλήματα που υπάρχουν λόγω της κρίσης στην χώρα μας. Όπως είπε, παρόλα αυτά η χειρουργική διαχείριση των ασθενών με VHL είναι αντίστοιχη με εκείνη των ασθενών στα κέντρα του εξωτερικού, κυρίως λόγω της εξειδικευμένης γνώσης, αλλά και της άμεσης συνεργασίας με την πανεπιστημιακή κλινική των Βρυξελλών.
Τέλος, ο Beatriz Gonzalez Rodriguez από το Οφθαμολογικό Τμήμα του Γενικού Νοσοκομείου στο Τολέδο της Ισπανίας αναφέρθηκε στα αιμαγγειοβλαστώματα του αμφιβληστροειδούς λέγοντας ότι είναι ένα από τα πιο κοινά και πρώιμα σημάδια της νόσου VHL και δύναται να προκαλέσουν απώλεια όρασης. Δυστυχώς, μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει τυποποιημένη θεραπεία για τους όγκους αυτούς όπως είπε. Η προπρανολόλη, ένας β-αναστολέας που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του παιδικού αιμαγγειώματος, της υπέρτασης αλλά και άλλων καρδιακών και νευρολογικών παθήσεων, θα μπορούσε να αποτελέσει αποτελεσματική θεραπεία για τον έλεγχο της ανάπτυξης του αιμαγγειοβλαστώματος, δεδομένου ότι έχει αντιαγγειογενετική δράση, σύμφωνα με τα πρώιμα δεδομένα που έχουμε και προτείνεται κυρίως για τους όγκους που δεν μπορούν να χειρουργηθούν. Στην κλινική μας μελέτη, η οποία είναι σε εξέλιξη, Ισπανοί ασθενείς έλαβαν προπρανολόλη για ένα χρόνο και παρατηρήθηκε βελτίωση των συμπτωμάτων, αλλά και σταθεροποίηση όσο αφορά το μέγεθος και τον αριθμό των όγκων, τα αποτελέσματα εως τώρα είναι τουλάχιστον ενθαρρυντικά.
Αναγκαιότητα ένα Εξειδικευμένο Κέντρο Αντιμετώπισης
Σύμφωνα με τους ομιλητές, στη χώρα μας δεν υπάρχει εξειδικευμένο κέντρο αντιμετώπισης αυτών των ασθενών, εξ᾽ού και οι προσπάθειες της οικογενειακής συμμαχίας VHL Ελλάδος, έχουν εστιάσει στην συγκέντρωση όλων των απαραίτητων ειδικοτήτων, αρχικά σε Αθήνα και Θεσσαλονίκη, με στόχο την αποτελεσματική παρακολούθηση και εξυπηρέτηση των ατόμων με VHL. Η υποστήριξη της επιστημονικής κοινότητας μέχρι σήμερα είναι συγκινητική. Το κενό εντοπίζεται στην έλλειψη εξειδικευμένων κεντρικών υποδομών ώστε να αντιμετωπιστεί οργανωμένα και συστηματικά το σύνδρομο VHL.
